分析法を別の試験室へ移すとき、合否をどう決めていますか。
現場でよく見るのは、「送り手と受け手の測定値に統計的な有意差がないこと」という条件です。 両者で同じ試料を測り、t 検定して p > 0.05 なら合格。一見もっともらしく、実際に多くの移管プロトコルが この形をとっています。
これは向きが逆になります。
真のバイアスが許容幅ちょうど 2 % ある試料（つまり「本当は移管してはいけない」ケース）で計算しました。 3 回ずつ測って t 検定した場合の合格確率です。
| 試験室の標準偏差 | 合格確率 |
|---|---|
| 0.25 % | 0.1 % 未満 |
| 1.0 % | 53.7 % |
| 5.0 % | 93.3 % |
精度のよい試験室は落ち、精度の悪い試験室は通ります。バイアスの大きさは同じなのにです。
理由は単純で、t 検定は「差がないこと」を証明する道具ではないからです。ばらつきが大きければ 差は検出されません。検出されないことを合格条件にすれば、ばらつきの大きさが合格の条件になります。
この記事は、公的ガイドラインが何を要求して何を要求していないかを確認したうえで、 判定方式ごとの合格確率を計算し、では何回測ればよいのかまでを扱います。
この記事の読み方
- これから学ぶ方：1〜3 節を読んでください。移管とは何をすることか（1 節）、 ガイドラインが決めていること・いないこと（2 節）、そしてなぜ差の検定が逆向きになるか（3 節）。
- これから設計する方：4〜8 節が実務の核です。3 つの判定方式の比較（4 節）、 必要な繰返し数（5・6 節）、プロトコルに書くこと（7 節）、具体例（8 節）。
- 本記事の数値はすべて筆者の計算です。統計分布以外に外部から借りたものはありません。 モデルと仮定は 4 節に、限界は末尾に書いています。
1. 移管には 4 つのやり方がある
WHO のガイドライン（TRS 1044, Annex 4, 2022 年）は、分析法の移管をこう位置づけています。
医薬品、出発物質、包装部材、および該当する場合は洗浄（残留物）試料の試験に用いる分析法は、 受け手（RU）がプロセスバリデーション試験の試料を試験する前に、試験室に導入されていなければならない。 分析法の移管は、いくつかの方法によって達成されうる。すなわち確認試験、送り手（SU）と受け手（RU）の 結果の比較試験、試験室間の共同バリデーション、あるいは文書に基づく知識移転である。 選択する戦略はリスクに基づき、科学的に正当化できるものでなければならない。
4 つの選択肢があり、どれを選ぶかは自分で正当化せよ、という構造です。
- 確認試験（confirmation testing）：受け手が規定の試料を測り、既知の値と合うかを確認する
- 比較試験（comparability testing）：送り手と受け手が同じ試料を測り、結果を比べる
- 共同バリデーション（co-validation）：両者が同じバリデーション試験に参加する
- 文書に基づく知識移転：試験を伴わない移管
このうち 比較試験がいちばんよく使われ、そして冒頭の落とし穴が生じるのもここです。
2. ガイドラインは「判定基準を定めよ」とだけ言う
では、判定基準についてガイドラインは何と言っているか。
分析法の移管については、手順を定めたプロトコルと試験移管計画を作成すべきである。 分析法移管プロトコルには次の事項を含めるべきである。……実験計画および判定基準、……
送り手の責務としても、こう書かれています。
実験計画、サンプリング方法および判定基準を定めること
受け手の責務としても、
送り手が提供する分析法をレビューし、移管プロトコルの実行前に判定基準に正式に合意すること
「判定基準を定めよ」「事前に合意せよ」とは繰り返し書かれています。しかし、 その判定基準がどうあるべきか、どういう検定を使うべきかは、どこにも書かれていません。
日本薬局方も同様です。第十九改正日本薬局方の参考情報を全文検索したところ、 「技術移転」「分析法の移管」「試験法の移管」はいずれも 0 件でした （「分析法バリデーション」は 37 件、「同等性」は 22 件）。分析法移管そのものを扱った章はありません。
ただし、同等性という言葉の意味については、参考情報 G3「生物薬品関連」に明快な定義があります。 製造工程を変更したときの評価についての記述ですが、考え方は移管にもそのまま通じます。
同等性／同質性とは、必ずしも変更前後の品質特性が全く同じであることを意味するものではなく、 変更前後の品質特性の類似性が高いこと、ならびに品質特性に何らかの差異があったとしても、 既存の知識から最終製品の有効性・安全性には有害な影響を及ぼさないであろうことが十分に保証できることを 意味する。
同等とは、同一ではない。「差がゼロであること」ではなく「差が許容できる幅に収まっていること」です。 この定義は、統計の言葉に翻訳できます。そして翻訳の仕方を間違えると、冒頭の逆転が起きます。
3. なぜ差の検定は向きが逆になるのか
t 検定が答えているのは「差がある、と言えるか」です。答えが「言えない」だったとき、 それは「差がない」ではなく「差があるとは言えなかった」にすぎません。
そして「言えなかった」理由は 2 つあります。
- 本当に差が小さい
- ばらつきが大きくて、差が埋もれた
合格条件を「有意差なし」にすると、2 番目の理由でも合格します。だから、
- 精度のよい試験室は、小さなバイアスでも検出してしまい、落ちる
- 精度の悪い試験室は、大きなバイアスがあっても検出できず、通る
「差がないことを示したい」のに「差があることを示す検定」を使っている――これが構造的な誤りです。
正しい道具は同等性検定です。「差が許容幅 ±Δ の中に収まっている」ことを積極的に示します。 実務では 差の 90 % 信頼区間が ±Δ に完全に収まれば合格とするのが標準的な形です （TOST：two one-sided tests と等価）。
4. 3 つの判定方式を、合格確率で比べる
計算しました。送り手と受け手が同じロットを n 回ずつ測り、受け手の真の平均が送り手より δ ずれている、 というモデルです。
モデルと仮定
- 両試験室の測定は正規分布に従い、標準偏差 σ は共通と仮定
- 許容幅 Δ = 2 %、有意水準 α = 0.05
- A 差の検定：2 標本 t 検定（両側）で有意差が出なければ合格
- B 同等性検定：差の 90 % 信頼区間が ±Δ に完全に収まれば合格
- C 点推定：平均値の差の絶対値が Δ 以下なら合格（信頼区間を見ない）
- A は非心 t 分布による解析解、B はモンテカルロ（20 万回）、C は正規分布の解析解
- 試料の均質性、系統的な取り違え、外れ値、分散の不等性は考慮していない
真のバイアスが許容幅ちょうど（δ = 2.0 %）のとき
「本当は移管してはいけない」ケースです。合格確率は低いほど正しい判定になります。
n = 3 回ずつ
| σ (%) | A 差の検定 | B 同等性検定 | C 点推定 |
|---|---|---|---|
| 0.25 | < 0.001 | 0.050 | 0.500 |
| 0.50 | 0.052 | 0.050 | 0.500 |
| 1.00 | 0.537 | 0.049 | 0.500 |
| 2.00 | 0.841 | 0.015 | 0.493 |
| 3.00 | 0.902 | 0.003 | 0.449 |
| 5.00 | 0.933 | < 0.001 | 0.336 |
n = 6 回ずつ
| σ (%) | A 差の検定 | B 同等性検定 | C 点推定 |
|---|---|---|---|
| 0.25 | < 0.001 | 0.050 | 0.500 |
| 0.50 | < 0.001 | 0.050 | 0.500 |
| 1.00 | 0.124 | 0.050 | 0.500 |
| 2.00 | 0.653 | 0.027 | 0.500 |
| 3.00 | 0.818 | 0.003 | 0.490 |
| 5.00 | 0.904 | < 0.001 | 0.417 |
読み取れることが 3 つあります。
第一に、A は σ が大きいほど合格しやすくなります。n = 3 で σ を 0.25 % から 5 % へ 20 倍にすると、 合格確率は 0.1 % 未満から 93.3 % へ跳ね上がります。精度を捨てれば通るという設計です。
第二に、B は σ が大きいほど合格しにくくなります。向きが正しい。しかも δ が許容幅ちょうどのとき、 合格確率は σ によらず 0.05 以下に保たれています。これは偶然ではなく、 同等性検定が「境界にあるものを誤って通す確率」を α に固定するよう作られているからです。
第三に、C は δ = Δ のとき 0.500 です。つまりコイン投げ。点推定だけで判定すると、 許容幅ちょうどのバイアスを半分の確率で見逃します。σ を小さくしても改善しません （0.25 % でも 0.500）。信頼区間を見ないかぎり、この 50 % は動きません。
精度を 10 倍悪くすると何が起きるか
同じ 2 % のバイアスに対して、σ を 0.25 % から 2.5 % へ変えた場合です。
| 判定方式 | n = 3 | n = 6 |
|---|---|---|
| A 差の検定 | < 0.001 → 0.881 | < 0.001 → 0.759 |
| B 同等性検定 | 0.050 → 0.007 | 0.050 → 0.010 |
A は「ほぼ 0」から「88 %」へ。B は正しく下がります。
5. 正しい方法にも代償がある ― 何回測るか
同等性検定には弱点もあります。精度が悪いと落ちるので、精度が足りない試験室は 「本当は差がないのに落ちる」ことになります。
バイアスがゼロ（δ = 0、本当は移管してよい）のときの合格確率です。
| σ (%) | n = 3 | n = 6 | n = 12 | n = 24 |
|---|---|---|---|---|
| 0.25 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 |
| 0.50 | 0.977 | 1.000 | 1.000 | 1.000 |
| 1.00 | 0.382 | 0.884 | 0.998 | 1.000 |
| 1.50 | 0.099 | 0.401 | 0.871 | 0.996 |
| 2.00 | 0.030 | 0.110 | 0.533 | 0.923 |
σ = 1.0 %（許容幅の半分）で n = 3 だと、差がゼロでも 38 % しか合格しません。 n = 6 にして 88 %、n = 12 で 99.8 % です。
σ = 2.0 %（許容幅と同じ）になると、n = 24 でようやく 92 %。
つまり 同等性検定を採ると、必要な繰返し数が精度から逆算されます。これは面倒ではなく、 必要な情報が事前に分かるということです。差の検定にはこの機能がありません。
6. 必要な繰返し数は、許容幅と精度の比で決まる
δ = 0 のとき、同等性検定に 80 % の確率で合格するのに必要な n を計算しました。
| σ / Δ | σ (%)（Δ = 2 % のとき） | 必要な n |
|---|---|---|
| 0.1 | 0.20 | 2 |
| 0.2 | 0.40 | 2 |
| 0.3 | 0.60 | 3 |
| 0.4 | 0.80 | 4 |
| 0.5 | 1.00 | 6 |
| 0.6 | 1.20 | 7 |
| 0.7 | 1.40 | 10 |
効くのは σ そのものではなく、σ と許容幅 Δ の比です。
そして σ/Δ が 0.5 を超えたあたりから、必要数が急に増えます。σ/Δ = 0.5 で 6 回、 0.7 で 10 回。0.7 を超えると実務的に苦しくなります。
これは設計の指針になります。移管を計画する段階で、
- 受け手の精度 σ を（バリデーション報告書や予備試験から）見積もる
- 許容幅 Δ を決める
- σ/Δ を計算する
- 0.5 を超えていたら、n を増やすか、Δ を見直すか、受け手の精度を上げるかを先に決める
移管が失敗してから測り直すのではなく、始める前に分かります。
7. プロトコルに何を書くか
WHO は「実験計画および判定基準」を要求し、受け手は実行前にそれに合意することを求められています。 統計的に意味のあるプロトコルにするには、最低限これだけ必要です。
- 許容幅 Δ とその根拠。規格幅、製造のばらつき、臨床的な意味のいずれから来たのかを書く
- 判定方式。「有意差なし」ではなく「差の 90 % 信頼区間が ±Δ に収まること」と書く
- 繰返し数 n とその根拠。σ の見積りと σ/Δ から逆算した数であることを示す
- σ の出どころ。バリデーション報告書の室内再現精度か、予備試験か
- 試料。同一ロット・同一調製か、それぞれで調製するか（後者なら調製のばらつきが σ に入る）
- 不合格になったときの手順。原因調査の範囲と、再試験の可否
- 移管の方式。確認試験・比較試験・共同バリデーション・文書のどれを選び、なぜか
とくに 2 番です。「有意差がないこと」と書かれたプロトコルを見たら、 それは「精度が悪いほど通る」設計になっています。書き換えるべきは検定であって、 測り方ではありません。
8. 具体例 ― 含量試験を移管する
実際の設計にあてはめます。規格 95.0〜105.0 %（規格幅 10.0 %）の含量試験を移管するとします。 許容幅は Δ = 2.0 %（規格幅の 20 %）としました。
受け手の室内再現精度（RSD）ごとに、繰返し数と合格確率を計算します。 「差ゼロで合格」は本来通すべきケース、「バイアス 2 % で合格」は本来落とすべきケースです。
| 受け手の RSD | σ/Δ | n | 差ゼロで合格（同等性） | バイアス2%で合格（同等性） | 同じ場面で差の検定なら |
|---|---|---|---|---|---|
| 0.6 % | 0.30 | 3 | 0.904 | 0.050 | 0.143 |
| 0.6 % | 0.30 | 6 | 1.000 | 0.050 | 0.001 |
| 1.2 % | 0.60 | 3 | 0.221 | 0.043 | 0.653 |
| 1.2 % | 0.60 | 7 | 0.803 | 0.051 | 0.184 |
| 1.2 % | 0.60 | 12 | 0.979 | 0.051 | 0.026 |
| 1.8 % | 0.90 | 3 | 0.048 | 0.021 | 0.816 |
| 1.8 % | 0.90 | 10 | 0.545 | 0.049 | 0.348 |
| 1.8 % | 0.90 | 15 | 0.80 以上 | ― | ― |
80 % の確率で合格するのに必要な n は、RSD 0.6 % で 3 回、1.2 % で 7 回、1.8 % で 15 回です。
いちばん見るべきは RSD 1.8 %・n = 3 の行です。
- 同等性検定：差がゼロでも 4.8 % しか合格しない（精度が足りないので当然落ちる）
- 差の検定：本当に 2 % ずれていても 81.6 % 合格する
同じ試験室・同じ試験回数で、正しい方法なら落ち、誤った方法なら通ります。 そして通ってしまえば、その後の出荷判定はこの試験室の値で行われます。
RSD 1.2 %・n = 3（実務でよくある設定）でも同じ構造です。同等性検定では差がゼロでも 22.1 %、 差の検定では 2 % ずれていて 65.3 %。n = 3 は、この精度では足りません。
分析者の視点
- 「有意差なし」を合格条件にしない。それは差の不在の証明ではない。
- 同等とは同一ではない。日局の定義どおり、許容できる幅の中にあることを示す。
- 差の検定は精度が悪いほど通る。σ を 20 倍にすると合格率が 0.1 % 未満から 93 % になる。
- 点推定だけの判定は、境界のバイアスに対してコイン投げ（0.500）。精度を上げても変わらない。
- 同等性検定は境界での誤合格を α に固定する。σ によらず 0.05 以下。
- 必要な n は σ/Δ から逆算できる。0.5 で 6 回、0.7 で 10 回。
- σ/Δ が 0.5 を超えたら、始める前に設計を見直す。
- σ の出どころをプロトコルに書く。どの精度を使ったかで必要数が変わる。
- 試料の調製をどちらが何回やるかで σ の中身が変わる。同一調製か別調製かを明記する。
- ガイドラインは判定基準の中身を決めていない。決めるのは分析者の責任である。
まとめ
- WHO TRS 1044 Annex 4 は分析法移管に 4 つの方式（確認試験・比較試験・共同バリデーション・ 文書に基づく知識移転）を挙げ、選択は「リスクに基づき科学的に正当化できる」ものであれと求める。
- 同ガイドラインは「実験計画および判定基準」をプロトコルに含めよと要求し、受け手に 実行前の合意を求めるが、どういう検定を使うかは指定していない。
- 第十九改正日本薬局方の参考情報に、分析法移管の章は無い（「技術移転」「分析法の移管」 「試験法の移管」はいずれも 0 件、筆者の全文検索）。ただし参考情報 G3 は 「同等性／同質性とは、必ずしも……全く同じであることを意味するものではなく」と定義している。
- 差の検定を合格条件にすると向きが逆になる。真のバイアス 2 %・n = 3 で、 σ = 0.25 % なら合格確率 0.1 % 未満、σ = 5 % なら 93.3 %。
- 同等性検定は向きが正しく、境界での誤合格を α に固定する（σ によらず 0.05 以下）。
- 点推定だけの判定は、境界のバイアスに対して 0.500（コイン投げ）。σ を下げても改善しない。
- 必要な繰返し数は σ/Δ で決まる。0.3 で 3 回、0.5 で 6 回、0.7 で 10 回。 0.5 を超えると急に増える。
- σ = 1.0 %（許容幅の半分）で n = 3 だと、差がゼロでも 38 % しか合格しない。n = 6 で 88 %。
用語集
- 分析法移管（技術移転）：ある試験室で確立した分析法を、別の試験室で実施できるようにすること。
- 送り手（SU: sending unit）／受け手（RU: receiving unit）：移管する側／される側の組織。
- 確認試験：受け手が既知の試料を測り、期待される値と合うかを確認する方式。
- 比較試験：送り手と受け手が同じ試料を測り、結果を比較する方式。
- 共同バリデーション：両者が同じバリデーション試験に参加する方式。
- 同等性検定（TOST）：差が許容幅 ±Δ の中にあることを積極的に示す検定。 実務では差の 90 % 信頼区間が ±Δ に収まるかで判定する。
- 許容幅 Δ：どこまでの差なら実務上問題ないとするかの境界。
- 有意水準 α：帰無仮説が正しいのに棄却してしまう確率の上限。本記事では 0.05。
- 検出力：差が本当にあるときに、それを検出できる確率。
- 非心 t 分布：真の差がゼロでないときの t 統計量が従う分布。検出力の計算に使う。
出典
- WHO Technical Report Series No. 1044, Annex 4「WHO guidelines on technology transfer in pharmaceutical manufacturing」（世界保健機関、2022 年 4 月 30 日）。 12.24〜12.27 の分析法移管（4 つの方式、プロトコルに含めるべき事項、送り手と受け手の責務）。 https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/production/trs1044-annex4-technology-transfer-in-pharmaceutical-manufacturing.pdf
- 第十九改正日本薬局方 参考情報 G3. 生物薬品関連（厚生労働省）。 「2. 製造工程の変更に伴う同等性／同質性評価」における同等性／同質性の定義。 なお参考情報は告示の範囲外であり、適否の判定に直接用いるものではない。 https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/001689444.pdf
合格確率・必要繰返し数の計算はすべて筆者による。モデルと仮定は 4 節に、限界は「未確認・限界」に記載した。
関連記事
- 分析法バリデーションが30年ぶりに変わった ― ICH Q2(R2)とQ14の国内適用を条文で読む【2026年版】
- 標準物質・検量線・トレーサビリティ ― 相関係数 0.999 を満たした検量線の 95 % で、定量下限が ±20 % を外れていた【2026年版】
- LC装置本体の選び方 ― カタログの耐圧より、ドウェル容量がメソッドの移管可否を決める【2026年版】
- JP19 クロマトグラフィー総論〈2.00〉 ― SN比の改正と、公定法で「条件を変えてよい」範囲【2026年版】
- グラジエント最適化の実務 ― 勾配を緩める操作は、608 時間かけてもカラムを倍にした 17 分に届かない【2026年版】
未確認・限界
- 本記事の合格確率はすべてモデル計算であり、実測ではない。特定の移管の予測値として使ってはならない。
- 両試験室の標準偏差 σ を共通と仮定した。実際には受け手のほうが大きいことが多く、 その場合は差の検定の「精度が悪いほど通る」傾向がさらに強く出る。
- 許容幅 Δ = 2 %、有意水準 α = 0.05 は例として置いた値である。実際の値は 規格幅や製品の性質から決めるべきもので、本記事はその決め方を扱っていない。
- 試料の均質性、取り違え、外れ値、分散の不等性、系統的な日間変動は考慮していない。 実際の移管ではこれらが支配的になることがある。
- USP〈1224〉Transfer of Analytical Procedures と ISPE のガイドは有償のため未入手。 本記事の公的文書に基づく記述は WHO TRS 1044 Annex 4 と日本薬局方参考情報のみに拠る。 三極間で推奨が一致しているかは確認していない。
- 日本薬局方の全文検索は参考情報（298 ページ）に対して行った。一般試験法側は別途確認していない。
- 同等性検定の許容幅を「平均値の差」ではなく「精度そのもの」に置く設計（分散の同等性）は扱っていない。 実務では真度と精度の両方に判定基準を置くことが多い。
- 1 つの分析法・1 つの水準についてのみ計算した。複数濃度・複数ロット・複数分析者を含む 実際の移管計画では、多重性の調整が必要になる。
制作メモ：公的ガイドラインを原文で確認したうえで執筆。合格確率は非心 t 分布による解析解と モンテカルロ（20 万回）の 2 通りで求め、両者が 0.002 以内で一致することを確かめた。
