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マトリックス効果の教科書的な説明は「液滴表面や気相で電荷を奪い合う」だが、Merck の機構研究は 「気相反応が主因である可能性は低く、不揮発性溶質が液滴の溶液物性を変えることが主因」と結論している。 対処も同じくらい誤解されている。希釈の効果は希釈倍率の対数にしか比例しない（初期抑制 80% を 20% 未満にするには 25〜40 倍）。リン脂質除去プレートは回収率と再現性を大きく改善するが、マトリックスファクターは液液抽出と同等だった。 そして最後の砦とされる安定同位体標識内標準にも穴がある ― 重水素標識は同位体効果で保持時間がわずかにずれ、 分析種と内標準が違う抑制を受けて比が崩れた実例が報告されている。本記事は原著論文とメーカー技術資料を 原典で確認し、犯人の特定・4つの対処の定量的な効き目・規制が実際に要求していることを整理する。
イオン源の選定は「極性と分子量のチャートを見て決める」と教わる。しかし Agilent が公表した実測では、 医薬品と中間体のテストセットに対し専用APCI源が 89%、専用ESI源が 89% を検出し、しかもその 89% は 「別の 89%」だった。つまり ESI か APCI かの選択は、必ず取りこぼしを生む。本記事は NIST WebBook のプロトン親和力・イオン化エネルギーを一次データとして、ESI・APCI・APPI・EI・CI・NCI が 「気相でイオンにできる条件」を数値で整理し、そのうえで流量（ESI は 10 nL/min → 1 mL/min で 消費量 10万倍・シグナル 20倍）、マトリックス効果（イオン抑制で血漿濃度が最大 5.5 倍の過小評価）、 複合イオン源の妥協点、そして GC 側の 70 eV EI が抱える「NIST ライブラリの約 30% に分子イオンが無い」 という代償までを、メーカー技術資料と査読論文の原典から確認して示す。
LC-MSが「昨日まで出ていた感度が出ない」「ブランクにピークが出る」となったとき、勘に頼らず 原因を切り分けるための実践ガイド。まずダイレクトインフュージョンでLC側とMS側を分離する divide-and-conquerの手順を示し、感度低下の最頻原因であるイオン源汚染、見えない感度低下＝ イオン抑制とマトリックス効果、その定量評価法（ポストカラムインフュージョンとMatuszewskiの ポストエクストラクション添加法、ICH M10の受容基準±15%）、ゴーストピークとキャリーオーバーの 発生源特定、TFAがシグナルを殺す機構、PEG・フタル酸エステルなど背景汚染の代表m/z、 アダクトとインソース分解による誤同定までを、原因→診断→対策の順に整理する。